Nachádza sa adipotidový peptid-peptid na chudnutie v krvných cievach tukového tkaniva?
Zanechajte správu
V oblasti výskumu obezity a metabolických chorôbAdipotidový peptidje revolučný syntetický chimérický peptid vyvinutý MD Anderson Cancer Center v roku 2004. Jeho hlavným dizajnovým konceptom je prerušiť prívod krvi do tukového tkaniva a vyvolať ischemickú apoptózu v adipocytoch, čo je úplne odlišné od tradičných liekov na potlačenie chuti do jedla alebo metabolických regulátorov používaných na chudnutie. Tento peptid sa skladá z cieliaceho cyklického peptidu a lineárneho peptidu náchylného na apoptózu-, ktoré sú spojené krátkou spojovacou oblasťou. Má molekulovú hmotnosť približne 2460 Da a jeho priemyselná forma je biely lyofilizovaný prášok so strednou rozpustnosťou vo vode a vysokou stabilitou.
🔬Chimérické molekuly indukované angiogenézou a apoptózou
chemicky,Adipotidový peptidje bifunkčný chimérický peptid spojený s dvoma funkčnými modulmi: navádzanie a zabíjanie. Jeho štrukturálna sekvencia je Cys{1}}Lys-Gly-Gly-Arg{5}}Ala-Lys-Asp-Cys-NH₂-(KLAKLAK)₂ cez a zvyčajne existuje v apoptickej forme vyvolávajúcej{1}apoptózu flexibilný linker Gly{12}}Gly. Deväť N-koncových aminokyselinových zvyškov tvorí cyklickú štruktúru viazanú disulfidovou- väzbou, ktorá tvorí peptid navádzajúci do tukového tkaniva. Táto cyklická štruktúra, stabilizovaná intramolekulárnymi disulfidovými väzbami, dodáva proteázovú rezistenciu a konformačnú rigiditu, čím tvorí štrukturálny základ pre jej špecifické rozpoznávanie tukových krvných ciev.
C-koncový peptid indukujúci apoptózu- (KLAKLAK)₂ je katiónový amfifilný -helikálny peptid. Táto sekvencia pozostáva z opakujúcich sa leucínových a lyzínových zvyškov nesúcich pozitívny náboj pri fyziologickom pH, čo umožňuje elektrostatické interakcie so záporne nabitou vnútornou mitochondriálnou membránou. Akonáhle sa tento peptid dostane do bunky, priamo narúša integritu mitochondriálnej membrány, indukuje uvoľnenie cytochrómu c a iniciuje apoptózu. Vďaka extrémne nízkej penetrácii plazmatickej membrány normálnych buniek je jeho toxicita vysoko závislá od navádzacích peptidov, ktoré dodávajú molekulu na povrch cieľovej bunky, po ktorej nasleduje internalizácia do bunky. Tento dizajn podobný proliečivu- priestorovo obmedzuje aktivitu adipotidu na vaskulárne endotelové bunky tukového tkaniva, čím sa minimalizuje-cieľová toxicita pre iné tkanivá.
Fyzicky sa adipotidový peptid ako skúšaná chemikália zvyčajne dodáva ako biely až sivo{0}}biely lyofilizovaný prášok s čistotou najmenej 95 % alebo 98 %. Je ľahko rozpustný v sterilnej vode a mal by sa skladovať pri teplote -20 stupňov alebo -80 stupňov v uzavretej nádobe chránenej pred svetlom. Po rekonštitúcii sa treba vyhnúť opakovaným cyklom zmrazovania{11}}rozmrazovania. Jeho molekulová hmotnosť je približne 1900-2000 Da, čím sa zaraďuje medzi peptidy so stredným-krátkym až krátkym reťazcom a dá sa hromadne vyrábať pomocou štandardných techník syntézy peptidov na pevnej fáze. Ako cyklický peptid, správne párovanie disulfidových väzieb Adipotidu priamo ovplyvňuje jeho biologickú aktivitu a stabilitu; preto kontrola kvality musí zahŕňať detekciu zvyškových voľných tiolových skupín pomocou Ellmanovho činidla.
Štrukturálne patrí adipotidový peptid do rodiny "vaskulárnych cieľových peptidov". Jeho navádzacia peptidová skupina bola pôvodne skrínovaná z náhodnej peptidovej knižnice pomocou technológie fágového displeja. Špecificky sa viaže na proteín prohibitín, ktorý je vysoko exprimovaný na vaskulárnych endotelových bunkách tukového tkaniva. Prohibitín je mitochondriálny membránový proteín všadeprítomný v rôznych typoch buniek, ale je abnormálne vysoko exprimovaný na membránach tukových vaskulárnych endotelových buniek u obéznych jedincov. Toto zistenie poskytuje cieľový základ pre "selektivitu" adipotidového peptidu.
🧬Výskum obezity a metabolických chorôb, angiogenéza tukov, vývoj liekov
Hlavné aplikácieAdipotidový peptidsa točia okolo cieleného klírensu tukových krvných ciev, indukcie apoptózy adipocytov a korekcie systémových metabolických porúch. Rozprestiera sa vo viacerých smeroch vrátane základného teoretického výskumu, konštrukcie modelov chorôb zvierat, vývoja inovatívnych liekov a skúmania interdisciplinárnych mechanizmov a je nepostrádateľným experimentálnym nástrojom a hlavnou zložkou v oblasti tukovej biológie a výskumu metabolických chorôb.
V základnom výskume obezity a biológie tukových krvných ciev je tento peptid štandardným indukčným činidlom na objasnenie dráh regulujúcich angiogenézu tukového tkaniva, bunkovú homeostázu a apoptózu. Výskumníci ho používajú na selektívne čistenie bielej tukovej mikrovaskulárnej siete u experimentálnych zvierat, pričom neustále pozorujú zmeny v morfológii adipocytov, zápalovú infiltráciu tkaniva a metabolizmus lipidov, čím objasňujú vnútorné spojenie medzi tukovým tkanivom a systémovým metabolickým systémom. Zároveň sa používa na porovnanie rozdielov v expresii vaskulárnych receptorov medzi bielym a hnedým tukovým tkanivom, ponorenie sa do molekulárneho základu cieleného rozpoznávania v tukovom tkanive a zhromažďovanie základných údajov pre následný cielený vývoj formulácií.
Je tiež základnou zložkou na zostavovanie zvieracích modelov obezity, cukrovky 2. typu, metabolického syndrómu a nealkoholického stukovatenia pečene a na vykonávanie skúmania súvisiacich mechanizmov. Výskumníci túto látku podávali klasickým experimentálnym zvieratám, ako sú diétne-obézne myši a spontánne obézne opice rhesus. Látka rýchlo znížila obsah podkožného a viscerálneho tuku, súčasne znížila telesnú hmotnosť, hladinu glukózy v krvi a krvných lipidov a zlepšila inzulínovú rezistenciu. Na základe tohto mechanizmu môžu vedci priamo overiť úlohu nadmernej akumulácie tukového tkaniva pri rozvoji metabolických porúch a analyzovať sériu reťazových reakcií v systémovom fyziologickom metabolizme po ablácii tuku.
Adipotide Peptide, ako kľúčová vedúca zlúčenina pre tukové-cielené vaskulárne peptidové lieky, viedol nový prístup k vývoju liekov-znižujúcich tuk. Hoci skoré klinické štúdie boli ukončené z dôvodu významnej nefrotoxicity, jeho mechanizmus účinku-indukujúci apoptózu prerušením prívodu krvi-prelomil obmedzenia tradičného vývoja látok znižujúcich tuk-. Početné výskumné tímy použili duálnu-štruktúru domény peptidu ako plán na modifikáciu, optimalizáciu cieľovej oblasti, sekvencie apoptózy a linkerových fragmentov. To zlepšuje presnosť zacielenia na tkanivá a zároveň znižuje toxické vedľajšie účinky na normálne orgány, neustále vyvíja novú generáciu bezpečných a účinných derivátov a zdokonaľuje cielené terapie na zníženie tuku-.
Tento peptid tiež hrá dôležitú úlohu vo výskume na priesečníku obezity a onkológie. Moderné výskumy potvrdili, že nadmerne nahromadené biele tukové tkanivo nepretržite vylučuje zápalové faktory a rastové faktory, čím nepriamo podporuje vznik a progresiu nádorov, ako je rakovina prostaty a rakovina prsníka. Použitím adipotidových peptidov na zníženie celkového telesného tuku a zníženie úrovne uvoľňovania bioaktívnych látok odvodených z tukového-tukového tkaniva je možné efektívne sledovať vplyv tukového tkaniva na rast nádorov, skúmať patogenézu a uskutočniteľné intervenčné metódy nádorov súvisiacich s obezitou- a rozširovať hranice použitia peptidových surovín.
🎯Cielené viazanie → Internalizácia → Poškodenie mitochondrií → Angiogenéza → Nekróza tuku
Adipotidový peptiduplatňuje svoju účinnosť prostredníctvom úplného a hierarchického mechanizmu, od cieleného rozpoznávania v krvnom riečisku po intracelulárne biochemické reakcie a nakoniec až po zmeny na úrovni tkaniva a systému. Presne sa zameriava na tukový-vaskulárny systém počas celého procesu bez toho, aby zasahoval do funkcie centrálneho nervového systému alebo ovplyvňoval normálnu funkciu tkaniva, čo preukazuje vysoko špecifickú logiku akcie.
Keď sa peptid dostane do krvného obehu, jeho N-terminálna cyklická cieľová štruktúra, ktorá sa spolieha na povrchový náboj a hydrofóbne interakcie, špecificky rozpoznáva a viaže sa na receptorové komplexy na povrchu bielych tukových vaskulárnych endotelových buniek. Tieto špecifické receptory sú sústredené na vnútorných stenách tukových mikrociev; podobné cieľové miesta sa zriedka nachádzajú v endoteli krvných ciev v iných orgánoch. Táto vlastnosť umožňuje molekule peptidu akumulovať sa vo veľkých množstvách okolo tukového tkaniva, čím sa predchádza nepriaznivým účinkom rozšírených mimo{3}}cieľových účinkov zo zdroja.
Po naviazaní vstupuje receptorový-peptidový komplex do cytoplazmy endotelových buniek prostredníctvom endocytózy sprostredkovanej klatrínom-, čím sa do vnútra bunky uvoľní celý peptidový reťazec. V tomto bode začína fungovať apoptotický peptidový segment na C-konci, zložený z D-aminokyselín. Spoliehajúc sa na svoj kladný náboj, preniká štruktúrou mitochondriálnej membrány a vkladá sa do fosfolipidovej dvojvrstvy vnútornej mitochondriálnej membrány, čím priamo narúša integritu membrány a normálny membránový potenciál, čo spôsobuje opuch mitochondrií a štrukturálne prasknutie.
Po poškodení a ruptúre mitochondrií sa do cytoplazmy uvoľnia rôzne pro{0}}apoptotické látky, ako sú cytochróm C a faktory indukujúce apoptózu-, čím sa aktivuje kaskáda proteínov rodiny kaspáz a formálne sa spustí proces programovanej bunkovej smrti vo vaskulárnych endotelových bunkách. Po následnej apoptóze mnohých tukových mikrovaskulárnych endotelových buniek sa celá mikrovaskulárna sieť postupne zrúti, úplne preruší krvné zásobovacie kanály tukového tkaniva, čo vedie k pretrvávajúcemu ischemickému a hypoxickému prostrediu.
Bez prísunu kyslíka a živín nemôžu adipocyty udržiavať normálne fyziologické aktivity, následne podliehajú sekundárnej apoptóze a nekróze tkaniva. Celkový objem a hmotnosť tukového tkaniva rapídne klesá, s obzvlášť výrazným znížením viscerálneho tuku. Nekrotické tukové tkanivo sa postupne fagocytuje, rozkladá a odstraňuje makrofágmi. Krátkodobá-zápalová odpoveď, ku ktorej dochádza počas tohto procesu, postupne ustupuje, keď sa dokončí odstraňovanie tkaniva a zlepšuje sa chronický zápalový stav tukového tkaniva.
Po znížení celkového telesného tuku sa výrazne zníži sekrécia zápalových faktorov a voľných mastných kyselín tukovým tkanivom. Systémová citlivosť na inzulín sa postupne obnovuje, hladina cukru v krvi a krvných lipidov sa normalizuje, steatóza pečene sa zmierňuje a rôzne metabolické poruchy sa systematicky upravujú. Tento mechanizmus účinku jednoducho znižuje skutočný počet tukových buniek namiesto dočasného zmenšenia ich objemu. Účinok na-zníženie tuku je preto dlhodobý-a menej náchylný k opätovnému odrazu. Okrem toho nezasahuje do centra kontroly chuti do jedla, čím sa vyhýba bežným vedľajším účinkom, ako je anorexia a búšenie srdca.
🔭Výzva nefrotoxicity a translačné vyhliadky kombinovaných terapií
Napriek sľubnému potenciáluAdipotidový peptidpri úbytku hmotnosti a zlepšení metabolizmu bol jeho klinický preklad brzdený nefrotoxicitou. V rokoch 2011 až 2015 prešiel adipotidový peptid sériou klinických skúšok fázy I. Cieľom týchto štúdií bolo zhodnotiť jeho bezpečnosť a znášanlivosť u obéznych pacientov alebo pacientov s nadváhou s diabetom 2. typu a preskúmať jeho počiatočné účinky na zníženie hmotnosti. Výsledky potvrdili, že adipotid skutočne viedol k určitému stupňu chudnutia a zlepšeniu inzulínovej rezistencie. Údaje o bezpečnosti však ukázali, že u niektorých jedincov sa vyskytla nefrotoxicita obmedzujúca dávku-, ktorá sa primárne prejavila ako zvýšený sérový kreatinín, proteinúria a zvýšené biomarkery poškodenia renálnych tubulov. Renálna biopsia odhalila zvýšenú apoptózu renálnych tubulárnych epiteliálnych buniek, ktorá bola spojená s profilom expresie prohibitínu v obličkových cievach. Preto bol klinický vývoj adipotidového peptidu po I. fáze skúšok pozastavený alebo ukončený.
Patentové portfólio a modifikačné stratégie pre adipotidový peptid sa primárne zameriavajú na zníženie nefrotoxicity. Následný vývoj molekúl druhej-generácie primárne zahŕňa skrátenie polčasu-životnosti, zmenu linkerov na modifikáciu metabolických dráh alebo zavedenie ďalších „tieniacich skupín“ do navádzacieho peptidu. Ďalšou stratégiou je vývoj foriem "proliečiv", ktoré sa špecificky aktivujú len v mikroprostredí tukového tkaniva a zostávajú inertné v obličkách. Fúzovanie adipotidového peptidu s anti-prohibitínovými protilátkami pomocou technológie konjugátu protilátky-môže ďalej zlepšiť zacielenie, ale tento smer je stále v počiatočných štádiách skúmania.
Kombinovaná aplikácia adipotidového peptidu s agonistami receptora GLP-1 je veľmi sľubným smerom translácie. GLP-1 lieky, ako je semaglutid, dosahujú úbytok hmotnosti centrálnym potlačením chuti do jedla, ale po vysadení je bežný nárast hmotnosti.Adipotidový peptid, na druhej strane pôsobí tak, že fyzicky narúša tukové tkanivo; kombinácia týchto dvoch môže vyvolať synergický efekt, pokiaľ ide o stratu hmotnosti a udržanie hmotnosti. Nefrotoxicita a imunogenicita sú hlavnými výzvami, ktorým čelí vývoj adipotidového peptidu. Keďže adipotid je úplne syntetický peptid, teoreticky by nemal indukovať silné proti{2}}liekové protilátky, ako sú proteínové lieky. V predklinických štúdiách sa však stále zistili nízke titre anti-adipotidových protilátok a ich klinický význam zostáva nejasný.
Z hľadiska aktívnych farmaceutických zložiek (API) je peptid Adipotide vysoko{0}}čistota a veľmi{1}}ťažká peptidová surovina. Účinnosť jeho cyklizačného kroku a stabilita linkera sú hlavnými technologickými bariérami vo vývoji procesu. Klinická hodnota Adipotidu pri obezite a cukrovke 2. typu je v súčasnosti stále v štádiu „potvrdená účinnosť, riziká zostávajú“. Pre súčasný farmaceutický výskum a vývoj predstavuje stratégia „vaskulárnej ablácie“, ktorú predstavuje, zaujímavú, aj keď nesprávne nastavenú konkurenciu s rýchlo sa rozvíjajúcou triedou liekov GLP-1.
Záver
Adipotidový peptid je chimérický peptid, ktorý bojuje proti obezite a inzulínovej rezistencii indukciou apoptózy vo vaskulárnych endotelových bunkách bieleho tukového tkaniva. Jeho N-koncový cyklický navádzací peptid mu dáva schopnosť zamerať sa na prohibitín, zatiaľ čo jeho C-koncový (KLAKLAK)₂ katiónový peptid pôsobí ako zbraň na vykonanie apoptózy. Hoci jeho klinická štúdia fázy I bola dočasne pozastavená z dôvodu reverzibilnej nefrotoxicity, výrazný úbytok hmotnosti o 10 %-15 % a významné metabolické zlepšenie v modeloch opíc rhesus naznačujú, že jej stratégia vaskulárneho-cielenia má stále obrovský translačný potenciál. Optimalizácia dávkovania, úprava jeho štruktúry alebo použitie kombinovaných terapií na zmiernenie jeho nefrotoxicity bude kľúčom k tomu, či sa tento „tukovo-vaskulárny duch“ môže vrátiť do popredia klinickej praxe.
Xi'an Faithful BioTech Co., Ltd. srdečne pozýva európske farmaceutické spoločnosti, aby sa s nami stali partnermi pre vysokú-kvalitu a konkurencieschopné cenyAdipotidový peptid. Ponúkame komplexný zákaznícky servis vrátane podrobných cenových ponúk, špecifikácií produktov a testovania vzoriek, čím zaisťujeme vašu dôveru v kvalitu a pravosť našich produktov. Poskytujeme tiež kompletnú dokumentáciu o zhode a regulačnú podporu, čím zjednodušujeme proces obstarávania a zabezpečujeme hladké colné odbavenie v Európe.
Kontaktujte náš skúsený tím ešte dnes naallen@faithfulbio.comprediskutovať vaše špecifické potreby a zistiť, prečo si popredné európske spoločnosti vyberajú Faithful ako svojho dôveryhodného dodávateľa peptidov Adipotide.
Referencie
- Barnhart, KF, a kol. (2011). Peptidomimetikum zamerané na biely tuk spôsobuje úbytok hmotnosti a zlepšenie inzulínovej rezistencie u obéznych opíc. Science Translational Medicine, 3 (108), 108ra112.
- Adipotid (PTD-DBM). (nd). AbMole BioScience (M54537).
- Prohibitín-cieľový peptid (adipotid). (nd). Abcam (ab284383).
- Adipotid (CKGGRAKDC-GG-(KLAKLAK)2). (nd). CPC Scientific (PEP-1335).
- Adipotid (PTD-DBM). (nd). MedChemExpress (HY-P1198).
- Kolonin, MG, a kol. (2004). Zvrat obezity cielenou abláciou tukového tkaniva. Nature Medicine, 10(6), 625-632.
- Adipotid (PTD-DBM). (nd). TargetMol (T22106).
