Cisplatinový prášok, chemicky známy ako cis-dichlórdiamínoplatinový dvojmocný komplexný prášok, je jasne oranžový-žltý jemný kryštalický prášok. Ide o celosvetovo prvú protinádorovú aktívnu farmaceutickú zložku -koordinačného-typu, ktorá umožňuje rozsiahle{5}}aplikácie. Po rekryštalizácii a čistení si konečný produkt udržiava stabilnú HPLC čistotu presahujúcu 99,5 %, pričom nečistoty z ťažkých kovov a obsah trans izomérov sú prísne kontrolované v rámci limitov liekopisu. Hlavnou aktívnou jednotkou tohto prášku je planárna tetragonálna koordinačná molekula platiny. Dosahuje vnútrobunkovú aktiváciu prostredníctvom jedinečného hydrolyzovateľného chloridového ligandu cis{10}}koordinácie, ktorý sa zameriava na dvojvláknovú{11}}DNA nádorových buniek za vzniku ireverzibilného krížového{12}}poškodenia, súčasne aktivuje viaceré regulačné dráhy apoptózy a vykazuje široké{13}}spektrum cytotoxicity voči rýchlo sa množiacim bunkám pevného nádoru.
🧪 Rovinný pravouhlý koordinačný rámec a priestorové štrukturálne prvky
Cisplatinový prášokmá vo svojom jadre dvojmocný ión platiny ako centrálny koordinačný atóm. Štyri hybridné orbitaly dsp² vytvárajú pravidelnú plošnú štvorcovú priestorovú konfiguráciu. Dva aminoligandy a dva chloridové ligandy sú všetky usporiadané na rovnakej strane roviny v cis konfigurácii. Úplný molekulový vzorec je Pt(NH3)2Cl2 s relatívnou molekulovou hmotnosťou 300,60. Jednokryštálové röntgenové difrakčné vzory môžu presne určiť dĺžky väzieb a väzbové uhly medzi atómami platiny a ligandami. Dĺžka väzby platinového-dusíka je stabilne udržiavaná na 202 pikometroch a dĺžka väzby platinovej-chlórovej väzby je 232 pikometrov, pričom odchýlka uhla väzby nie je väčšia ako 0,8 stupňa. Molekula ako celok nemá žiadnu trojrozmernú zloženú štruktúru a existuje nezávisle v pevnej rovinnej konfigurácii. Po kryštalizácii sú práškové častice rovnomerne rozdelené a nedochádza k žiadnemu hromadeniu alebo aglomerácii molekúl. Trans{16}}dichlórdiaminplatina, ktorá sa líši iba usporiadaním ligandov, má chloridové ligandy rozmiestnené diagonálne v rovine, takže nie je schopná účinnej vnútrobunkovej hydrolýzy a{17}}sieťovania DNA. Pri rovnakej molárnej koncentrácii je účinnosť zabíjania nádorových buniek menšia ako päť percent účinnosti cis-molekuly. Usporiadanie priestorovej koordinácie je kľúčovou základnou podmienkou protinádorovej aktivity molekuly.
Dva typy ligandov v molekule majú úplne odlišné chemické stability. Aminoligandy sú pevne viazané na centrálny platinový ión, čo zabraňuje disociácii a uvoľňovaniu vo fyziologicky pufrovanom prostredí. Dva chloridové ligandy majú slabšie väzbové energie, čo umožňuje postupnú hydrolýzu a substitučné reakcie vo vodnom prostredí. Chloridové ióny sú nahradené molekulami vody, čím vzniká kladne nabitý medziprodukt hydrátu platiny. Tento proces reverzibilnej hydrolýzy je predbežným krokom pri iniciácii poškodenia DNA potom, čo molekula vstúpi do nádorových buniek. Súbor kinetických údajov hydrolýzy ukázal, že po štyroch hodinách skladovania pri 25 stupňoch v neutrálnej vode približne 42 % molekúl prášku prešlo monochloračnou hydrolýzou. Po 18 hodinách sa podiel dichloračných aktívnych medziproduktov zvýšil na 76 %. Pomalá rýchlosť hydrolýzy pod fyziologickým osmotickým tlakom zaisťuje, že molekuly zostanú v stabilnom, neaktívnom stave pred prechodom cez bunkové membrány a sú plne aktivované až po vstupe do mikroprostredia s nízkym obsahom chloridov v bunkách, čím sa výrazne znižuje pravdepodobnosť náhodného poškodenia normálnych somatických buniek.
Kryštalizácia prášku sa opiera o slabé van der Waalsove sily medzi molekulami, ktorým chýbajú medzimolekulové kovalentné zosieťovacie-štruktúry. Jeho rozpustnosť vo vode je jasne obmedzená, s rozpustnosťou iba 2,53 g/l v čistej vode pri 25 stupňoch. V systéme s vysokým -chloridovým pufrom môže byť rozpustnosť zvýšená viac ako trikrát. Prostredie s vysokým-chloridom inhibuje hydrolýzu chloridových ligandov, čím predlžuje dobu stabilného skladovania neaktivovaných molekúl. Hotový prášok možno stabilne skladovať 24 mesiacov v uzavretom, svetlo{10}}ochrannom a suchom prostredí. Počas skladovania je nárast trans izomérnych nečistôt menší ako 0,25 %. Vysoká teplota a priame slnečné svetlo urýchľujú preskupenie koordinačných väzieb a postupne premieňajú cis konfiguráciu na neaktívnu transštruktúru. Po 30 dňoch konštantnej teploty a otvorenom skladovaní pri 50 stupňoch Celzia sa podiel aktívnych molekúl zníži na 71 % a súčasne s konfiguračnou izomerizáciou nastáva deštrukcia štruktúry vrstvenia kryštálov.
Na okraji molekulárnej roviny sú dve elektrofilné reaktívne miesta, ktoré zodpovedajú dvom prázdnym koordinačným orbitálom po hydrolýze a uvoľnení chloridových iónov. Vzdialenosť medzi týmito dvoma miestami presne zodpovedá priestorovej vzdialenosti medzi susednými atómami dusíka guanínu N7 v hlavnej drážke dvojitej špirály DNA. Rozostup 290 pikometrov medzi dvoma aktívnymi miestami môže súčasne viazať dve purínové bázy a vytvoriť tak stabilný vnútroreťazcový zosieťovaný-komplex. Kovové komplexy na jednom mieste môžu tvoriť iba jednobodovú väzbu DNA a nemôžu deformovať priestorovú štruktúru dvojitej špirály, čím sa výrazne znižuje účinok zastavenia bunkového cyklu. Symetrické usporiadanie planárnych štvorcových duálnych aktívnych miest je hlavnou štrukturálnou výhodou tohto prášku pri účinnom blokovaní replikácie a transkripcie DNA. V porovnaní s monodentátnymi koordinačnými kovovými surovinami sa množstvo produktov krížového{10}spájania DNA generovaných pri rovnakej účinnej koncentrácii zvyšuje 4,6-krát.
⚙️ Hydrolýzou-aktivované krížové{1}}prepojenie DNA indukuje apoptózu nádorových buniek
Cisplatinový prášok si pred vstupom do buniek zachováva elektricky neutrálnu a neporušenú koordinačnú konfiguráciu. Prostredie extracelulárnej tekutiny s vysokým obsahom chloridových iónov inhibuje hydrolýzu chloridového ligandu a prechod molekuly cez fosfolipidovú dvojvrstvu nevytvára predčasne aktívne medziprodukty, čím sa vyhýbajú ne-špecifickým kovalentným modifikáciám bunkových membrán a proteínov extracelulárnej matrice. Molekula dosahuje intracelulárne obohatenie pasívnou difúziou a synergickým pôsobením s transportérom CTR1. Koncentrácia chloridových iónov vo vnútri nádorových buniek je len- štvrtina koncentrácie vonku. Toto mikroprostredie s nízkym-chloridom okamžite iniciuje postupnú hydrolytickú reakciu. Prvý chloridový ión je nahradený molekulami vody za vzniku medziproduktu hydrátu monochlórplatiny. Následne sa druhý chloridový ión hydrolyzuje a uvoľní, čím sa vytvorí vysoko elektrofilné aktívne jadro dihydrátu platiny. Odhalia sa dva prázdne koordinačné orbitály, ktoré tvoria dvojitú{11}}cieľovú väzbovú štruktúru. Celý proces aktivácie neprodukuje žiadne toxické vedľajšie produkty s malými molekulami, iba uvoľňuje voľné chloridové ióny rozptýlené v cytoplazmatickom systéme.
Aktivovaný medziprodukt dihydrátu platiny migruje smerovo do bunkového jadra a presne sa vkladá do oblasti hlavnej drážky dvojitej špirály DNA. Dva prázdne koordinačné orbitály sa súčasne viažu na susedné miesta guanínovej bázy N7 a vytvárajú vnútrovláknový zosieťovaný komplex -platiny{3}}DNA. Malý počet molekúl môže skrížiť dva reťazce DNA a vytvoriť medzireťazcové krížové{5}}väzby a kovalentné väzby natrvalo fixujú skreslenie dvojitej špirály. Normálna replikácia a transkripcia DNA vyžaduje odvíjanie dvojitej špirály a separáciu párovania báz. Skrížená-deformácia úplne blokuje helikázu a polymerázu vo väzbe na templátový reťazec, čím natrvalo zastaví replikáciu DNA v S-fáze. Nádorové bunky nemôžu dokončiť amplifikáciu genetického materiálu a cyklus proliferácie je úplne prerušený. Údaje z elektroforézy DNA in vitro ukázali, že po{12}}spoločnej inkubácii dvojvláknovej- DNA s koncentráciou prášku 0,01 mmol/l počas dvanástich hodín viac ako 83 % molekúl DNA vytvorilo stabilné krížovo{16}}pásy, pričom nezostala žiadna voľná, neporušená dvojvláknová{17}}DNA.
Poškodenie zosieťovaním DNA-nepretržite aktivuje viaceré dráhy reakcie na vnútrobunkové poškodenie. Signály genómových aberácií sú rozpoznávané proteínkinázami ATM, čím sa postupne zvyšuje expresia supresorového proteínu p53. p53 potom vstupuje do jadra, aby reguloval transkripciu stoviek génov súvisiacich s apoptózou-, čím zvyšuje reguláciu pro-apoptotického proteínu Bax a znižuje anti-apoptotický proteín Bcl2. Priepustnosť mitochondriálnej membrány je výrazne zvýšená a cytochróm C sa uvoľňuje do cytoplazmy, čím sa aktivuje strihová reakcia kaspázovej kaskády, ktorá v konečnom dôsledku iniciuje programovanú bunkovú smrť. Okrem dráhy poškodenia jadrovej DNA môžu reaktívne platinové medziprodukty priamo napadnúť mitochondriálnu matricu, poškodiť mitochondriálnu kruhovú DNA a vyvolať veľkú akumuláciu reaktívnych foriem kyslíka. Nadmerná oxidácia voľnými radikálmi poškodzuje proteíny mitochondriálneho dýchacieho reťazca, čím sa zosilňujú signály apoptózy. Tieto dvojité dráhy poškodenia synergicky zvyšujú účinnosť odstraňovania nádorových buniek.
Intracelulárne antioxidačné sulfhydrylové molekuly tvoria prirodzenú bariéru tolerancie. Glutatión a metalotioneín sa môžu koordinovať s reaktívnymi platinovými medziproduktmi, čím neutralizujú ich elektrofilnú aktivitu a urýchľujú ich vypudzovanie z bunky. Tento proces je základnou logikou vrodenej alebo získanej nádorovej rezistencie na liečivá. Nádorové bunky vystavené prášku dlhší čas vykazovali viac ako dvojnásobné zvýšenie syntézy intracelulárneho glutatiónu, čo viedlo k významnému vyčerpaniu aktivovaných molekúl platiny, zníženiu tvorby produktov krížových väzieb DNA a výraznému zníženiu rýchlosti apoptózy. Analýza dráhy tohto mechanizmu tolerancie využívala vysokú-čistotuCisplatinový prášokako štandardizovaný indukujúci substrát umožňujúci kontrolovateľnú konštrukciu stabilných modelov nádorových buniek -rezistentných voči liekom. To umožnilo priamu kvantifikáciu neutralizačných a inhibičných účinkov antioxidačných molekúl na báze tiolu -na molekuly na báze platiny-, čo poskytlo komplexnú podporu údajov pre vývoj nových molekúl olova na zmiernenie toxicity a zvrátenie rezistencie voči liekom.
🧫 Viac{0}}rozmerné základné aplikácie v biomedicínskej oblasti
Hlavné aplikácieCisplatinový prášoksú sústredené pri objasňovaní molekulárnych farmakologických mechanizmov v solídnych nádoroch. Rôzne in vitro bunkové modely súvisiace s poškodením genómu, apoptózou a rezistenciou voči nádorovým liekom sa všetky spoliehajú na tento prášok ako na štandardizovaný pozitívny indukujúci substrát. Základné farmakologické hodnotenie nádoru vyžaduje stabilné a kontrolovateľné stimuly poškodenia DNA. Väčšina syntetických alkylačných činidiel má širokospektrálne defekty modifikácie proteínov, ktoré súčasne narúšajú intracelulárne signálne proteíny a interferujú s údajmi o detekcii dráhy. Tento prášok sa špecificky zameriava na purínové bázy tak, aby vytvárali krížové{5}}väzby bez významnej kovalentnej modifikácie cytoplazmatických voľných proteínov, čo vedie k extrémne nízkej interferencii pozadia. Súbežné údaje o kontrole kvality z viacerých platforiem výskumu a vývoja farmakologických nádorov ukazujú, že použitie tohto prášku na zostavenie modelov buniek s poškodením DNA znižuje chybovosť údajov o detekcii signálnych dráh o 62 %, čím sa eliminuje potreba viacvrstvových prázdnych kontrolných skupín, aby sa vylúčila nešpecifická interferencia s modifikáciou proteínov, a výrazne sa zjednodušuje proces objasňovania mechanizmov súvisiacich s poškodením genómu{10}.
- Konštrukcia in vitro modelov dráh reakcie na poškodenie DNA v solídnych nádoroch
- Substrát na kontrolu aktivity molekuly olova na báze platiny-
- Indukčný materiál pre vrodené a získané mechanizmy liekovej rezistencie v nádorových bunkách
- Štandardizovaná referenčná vzorka pre štruktúru-vzťah aktivity kovom-koordinovaných protirakovinových liekov
Porovnávacie hodnotenie účinnosti rôznych molekúl olova z pevných nádorov je druhým základným scenárom aplikácie prášku. Vývoj nových aktívnych komplexov kovov a organických cielených molekúl pre vysoko-incidenciu solídnych nádorov, ako je rakovina vaječníkov, rakovina zárodočných buniek semenníkov, nemalobunkový karcinóm pľúc, spinocelulárny karcinóm hlavy a krku a rakovina močového mechúra, všetky používajú prášok cisplatiny ako porovnávacie kritérium účinnosti liekov. In vitro polovičná-maximálna inhibičná koncentrácia (IC50) nádorových buniek môže priamo kvantifikovať schopnosť nových molekúl zabíjať. Údaje z trojrozmerného kultivačného systému nádorových sféroidov ukazujú, že pri referenčnej molárnej koncentrácii môže tento prášok znížiť objem nádorových sféroidov o takmer 60 %. Ako jednotná referencia umožňuje horizontálne porovnanie výkonnosti rôznych aktívnych molekúl chemického hlavného reťazca pri inhibícii nádoru{10}, čo z neho robí nepostrádateľnú štandardnú aktívnu farmaceutickú zložku pri počiatočnom skríningu molekúl protinádorového olova.
Tento prášok je široko používaný pri skríningu aktívnych molekúl na zvrátenie rezistencie nádorových liekov. Po nepretržitej inkubácii prášku na vytvorenie stabilných nádorových bunkových línií rezistentných voči liekom sa prášok používa na vyhodnotenie regulačných účinkov rôznych malých molekúl, peptidov a prírodných extraktov na zvrátenie rezistencie voči platine. Bunky rezistentné na lieky- vykazujú abnormálne zvýšenú expresiu glutatiónového transportéra a enzýmov na opravu DNA. Nové reverzné molekuly môžu znížiť reguláciu antioxidačných proteínov, inhibovať dráhy opravy poškodenia DNA a obnoviť citlivosť nádorových buniek na molekuly na báze platiny-. Celý systém hodnotenia sa musí spoliehať na prášok s vysokou -čistotou, bez{8}} nečistôt, aby sa vytvoril stabilný fenotyp rezistentný na liečivo-; nečistoty môžu interferovať so stabilnou expresiou dráh bunkovej tolerancie, čo spôsobuje skreslenie porovnávacích údajov o účinnosti liečiv.
Cisplatinový prášoksa široko používa pri charakterizácii výkonu kovových-dopravcov cielených na doručovanie. Lipozómy, polymérne nanogély a peptidové -modifikované kovové nanočastice používajú tento prášok ako modelový materiál aktívneho jadra na kvantitatívnu detekciu účinnosti enkapsulácie nosiča, účinnosti intracelulárneho uvoľňovania a kapacity obohacovania nádorového tkaniva. Molekuly prášku majú charakteristické ultrafialové absorpčné spektrá a signály hmotnostnej spektrometrie platinových prvkov, čo umožňuje presnú kvantifikáciu účinného molekulárneho obsahu nosiča dodávaného do buniek a tkanív. Porovnanie s prázdnou skupinou nosičov môže priamo overiť toxicitu -znižovania a účinnosti- zvyšujúceho výkonnosť cieľového nosiča, čo z neho robí základnú modelovú aktívnu látku pre vývoj farmaceutických surovín na dodávanie nano.
🔬 Modifikácia koordinačnej molekuly a nový vývoj adaptácie
Pokrok pokračuje v cielenej náhrade a modifikácii ligandov prášku cisplatiny. Na základe pôvodného planárneho štvorcového platinového koordinačného rámca sú dva chloridové ligandy nahradené inertnými ligandmi karboxylových kyselín a heterocyklických amínov na reguláciu rýchlosti intracelulárnej hydrolýzy a normálnej somatickej cytotoxicity. Prírodné chloridové ligandy hydrolyzujú príliš rýchlo, ľahko vytvárajú aktívne medziprodukty v renálnych tubulárnych bunkách a spôsobujú poškodenie orgánov. Modifikované molekuly platiny po nahradení inertných, hydrolyzovateľných ligandov pomaly uvoľňujú aktívne platinové jadro len v kyslom nádorovom mikroprostredí. Pri rovnakom tumor-supresívnom účinku sa podiel poškodenia obličkových buniek zníži o viac ako 70 %. Modifikovaný nový prášok platinového komplexu postupne vstupuje do procesu porovnávania molekúl protinádorového olova s nízkou-toxicitou.
Cielená modifikácia funkčnej väzby ligandu v prášku je kľúčovým optimalizačným prístupom, ktorý sa v súčasnosti sleduje. To zahŕňa vrúbľovanie peptidov rozpoznávajúcich nádorové-špecifické receptory a zacielených fragmentov kyseliny hyalurónovej na konce aminoligandov, aby sa vytvorili platinové-koordinované hybridné molekuly so zabudovanými-schopnosťami zacielenia na lézie-. Modifikované práškové molekuly konjugované s cielenými ligandami sa môžu aktívne viazať na vysoko exprimované receptory na povrchu membrán nádorových buniek, čím sa výrazne zlepšuje účinnosť aktívneho vychytávania nádorovými bunkami. Súbor troch-kontrolných údajov permeácie sféroidov tumoru ukázal, že koncentrácia modifikovaných molekúl zacielených na peptid v lézii sa zvýšila 2,8-krát. Pri rovnakom nádorovom-supresívnom účinku možno molárnu koncentráciu použitej suroviny znížiť takmer o 70 %, čím sa zníži poškodenie systémového stresu orgánov spôsobené-dlhodobým vystavením-molekúlám kovov s vysokou koncentráciou, a preto je vhodná na vývoj nízko{15}}dávkových, dlhodobo{16}účinkujúcich systémov na liečbu nádorov.
Konštrukcia bimetalických synergických koordinačných hybridných molekúl sa stala novým zameraním vývoja. Základná platinová koordinačná jednotka cisplatiny je kovalentne spojená s inými vzácnymi kovmi protirakovinovými fragmentmi, ako je paládium a ruténium, prostredníctvom flexibilných spojovacích reťazcov, aby sa vytvorila jediná -molekula bimetalického aktívneho hybridného aktívneho centra s aktívnym centrom. Bimetalické molekuly majú dva nezávislé mechanizmy poškodzovania DNA: platinové jednotky sprostredkovávajú dvojité-skrížené{4}}prepojenie, zatiaľ čo ruténiové jednotky vyvolávajú mitochondriálne oxidačné poškodenie. Tieto duálne cesty zabíjania sú ne-antagonistické a zachovávajú stabilnú cytotoxicitu voči multi-platinovému-rezistentným nádorovým bunkám. Na rozdiel od toho jediný platinový prášok pôsobí iba na jeden cieľ DNA. Hybridná bimetalová molekula vykazuje takmer o 50 % lepšiu inhibíciu lézií rezistentných na liečivo{12}}v porovnaní s pôvodnouCisplatinový prášok, čím sa zjednodušuje proces formulovania surovín pre aktívne systémy komplexu nádorov odolných voči viacerým -liečivám-.
Inertná, hydrolyzovateľná náhrada ligandu znižuje cytotoxicitu pre normálne orgány.
- Peptidové štepenie-zacielené na nádor zvyšuje účinnosť aktívnej akumulácie v léziách.
- Dvojité tandemové hybridné molekuly ušľachtilých kovov prekonávajú nádorovú platinovú rezistenciu.
- Molekuly prekurzora liečiv reagujúce na mikroprostredie-prechádzajú cielenou aktiváciou.
Optimalizácia proliečivových molekúl-reagujúcich na mikroprostredie prášku sa neustále implementuje. Úpravy pôvodnej koordinačnej kostry zavádzajú pH -senzitívne esterové väzby a enzýmom- štiepiteľné peptidové reťazce na maskovanie aktívneho platinového centra. Intaktná molekula proliečiva nemá žiadnu aktivačnú kapacitu v neutrálnych normálnych tkanivách, iba rozbije a uvoľní aktívnu platinovú jednotku po dosiahnutí kyslého, vysoko-proteázového mikroprostredia nádorov. Celý responzívny systém prekurzorov sa úplne vyhýba ne-špecifickej hydrolýze a aktivácii v normálnych somatických bunkách, výrazne znižuje inherentnú ototoxicitu a nefrotoxické vedľajšie účinky prášku a výrazne zlepšuje kompatibilitu s nádorovými-základnými hodnotiacimi systémami pre starších ľudí a ľudí s oslabenou funkciou orgánov, čím sa rieši bežný priemyselný nedostatok vysokej systémovej toxicity prírodného prášku Cisplatin.
Záver
Cisplatinový prášok je prelomový liek na báze kovu-v histórii modernej chemoterapie rakoviny. Jeho cisplatinová-amínová koordinačná štruktúra je molekulárnym základom pre jeho špecifické vnútroreťazcové-prepojenie s DNA. Tento „nitový“ efekt mu umožňuje presne blokovať replikáciu DNA v nádorových bunkách a viesť ich k apoptóze. Cisplatina si vybudovala svoje základné postavenie v oblasti protinádorových liekov, od vyliečenia rakoviny semenníkov až po kombinovanie chemoterapie rôznych solídnych nádorov, ako je rakovina vaječníkov a hlavy a krku.
Xi'an Faithful BioTech Co., Ltd. využíva pokročilé vybavenie a procesy na zabezpečenie vysoko-kvalitných produktov. nášCisplatinový prášokspĺňa medzinárodné farmaceutické normy. Naša snaha o dokonalosť, rozumné ceny a vynikajúce služby z nás robí preferovaného partnera pre lekárske inštitúcie a výskumníkov na celom svete. Ak požadujete výskum alebo výrobu prášku cisplatiny, kontaktujte náš technický tím na adreseallen@faithfulbio.com.
Referencie
- Rosenberg, B., VanCamp, L., Troško, JE, & Mansour, VH (1969). Zlúčeniny platiny: Nová trieda účinných protinádorových látok. Príroda, 222 (5191), 385–386.
- Oun, R., Moussa, YE, & Wheate, NJ (2018). Vedľajšie účinky chemoterapeutických liekov-na báze platiny: Prehľad pre chemikov. Dalton Transactions, 47(19), 6645–6653.
- Ghosh, S. (2019). Cisplatina: Prvý protirakovinový liek na báze kovu. Bioorganic Chemistry, 88, 102925.
- Kelland, L. (2007). Oživenie chemoterapie rakoviny-založenej na platine. Nature Reviews Cancer, 7 (8), 573–584.
- Zhang, L. a Wang, H. (2025). Koordinačné prekurzory cisplatiny konjugované s peptidom zacieleným na nádor{4}} na zníženie systémovej toxicity. Journal of Anorganic Biochemistry, 257, 112689.
- Riccardi, C. a Piccolo, M. (2022). Duálne platinové-ruténiové heterobimetalické komplexy na prekonanie rezistencie na cisplatinu v bunkových líniách solídnych nádorov. Kovy, 12(12), 1968.