Nový ťažký protinádorový liek Imatinib 1. triedy 152459-95-5

Existujú dve rôzne mechanické vysvetleniaImatinib 152459-95-5odpor. Po prvé, mutácie na väzbových miestach, ktoré oslabujú interakciu s ligandami; Druhým je mutácia imatinibu na model viazania špecifického miesta, čo oslabuje afinitu imatinibu k enzýmu.

Podľa teórie racionálneho dizajnu liekov založenej na štruktúre a analýzy difrakčného vzoru röntgenovej kryštálovej štruktúry imatinibu v kombinácii s ABL kinázou výskumníci najprv preskúmali nahradenie amidových skupín močovinovými funkčnými skupinami a benzylpiperazínu rôznymi substituovanými aromatickými skupinami ( Obr. 1). Prostredníctvom testu aktivity je možné vidieť, že substituenty na benzénovom kruhu majú veľký vplyv na aktivitu. Zo zlúčenín 11-15 je možné vidieť, že zavedenie malých substituentov do polohy 3 benzénového kruhu môže zvýšiť aktivitu a aktivita sa zníži, keď sa substituenty zväčšia, najmä v zlúčenine 14. Keď pozícia 3 benzénového kruhu benzénový kruh sa dostane do polohy 4, aktivita sa výrazne zníži. Na základe analýzy týchto údajov o aktivite výskumníci pokračovali v optimalizácii molekulárnej štruktúry, udržiavaní amidovej väzby nezmenenej a pridávaní substituentov namiesto metylpiperazínu. Prostredníctvom tohto konštrukčného konceptu bol dosiahnutý objav zlúčeniny 16, nilotinibu.

Prostredníctvom röntgenovej kryštalickej analýzy (obr. 2) je možné jasne vidieť, že spôsob viazania amidovej väzby medzi nilotinibom (E) a imatinibom (f) je veľmi podobný, ale substituenty metylimidazol a trifluórmetyl nilotinibu sú presne nachádza sa na zodpovedajúcom hydrofóbnom vrecku a môže sa lepšie viazať; Zároveň je možné zachovať dobrú rozpustnosť a jeho bunková aktivita je niekoľkonásobne vyššia152459-95-5 Imatinib.

Na základe rovnakého konštrukčného konceptu výskumníci ponechali metylpiperazín imatinibu nezmenený a zaviedli sériu malých hydrofóbnych skupín v polohe 3 benzénového kruhu. Zistilo sa, že zavedenie atómov halogénu by mohlo zlepšiť molekulárnu aktivitu. Zistilo sa, že trifluórmetyl je dobrou voľbou. V rovnakom čase, aby sa zvýšila hydrofóbnosť znížená trifluórmetylom, výskumníci nahradili pyridínový kruh polárnejším pyrimidínovým kruhom a zistili, že metylpiperazínová skupina bola mierne príliš veľká. Namiesto toho sa použil dimetylaminopyrolidín, hoci aktivita je o niečo nižšia, selektivita je lepšia. Táto molekula je neskôrbafetinib (obr. 3).

Bristol Myers Squibb rozsiahlo skrínoval na Lck kinázu a získal klíčkovú zlúčeninu 2-aminotiazolu. Prostredníctvom veľkého počtu testov molekulárnej syntézy a aktivity sa zistilo, že zlúčeniny 5A a 5b majú výhody v nečinnosti. Zároveň syntetizoval množstvo karbamátových, močovinových a amidových zlúčenín a našiel množstvo zlúčenín s vynikajúcou aktivitou. Prostredníctvom testu sa zistilo, že 2,4,6-trisubstituovaná Pyridinesvia preferuje malé skupiny, ako je metyl alebo chlór. Porovnaním sa zistilo, že cyklopropylformamid je pripojený k nesubstituovanému tiazolovému kruhu v polohe 4 a aktivita je veľmi dobrá, keď je amidová väzba pripojená k amidovej väzbe v polohe 5. Ak je však amidová väzba spojená s benzénový kruh, nahradenie alebo modifikácia metylovej skupiny v polohe 2 povedie k zníženiu aktivity, takže sa získa vedúca zlúčenina 23 (obr. 4)

Prostredníctvom kryštálovej štruktúry zlúčeniny 23 a väzbového miesta ATP (obr. 5) výskumníci skonštruovali väzbový model Lck kinázy. Prostredníctvom viacerých optimalizácií sa zistilo, že aktivita sa výrazne zlepšila nahradením amidovej väzby pyrimidínom. Nakoniec sa zistilo, že zlúčenina 27 bola najúčinnejším inhibítorom Lck, neskôr dasatinib. Štruktúra je znázornená na obr.

Od schválenia FDA152459-95-5 Imatinibna liečenie chronickej myeloidnej leukémie sa na liečenie rôznych malígnych nádorov používa celý rad inhibítorov kináz. V súčasnosti sú viaceré v štádiu klinického hodnotenia. Dizajn liekov založený na štruktúre hrá veľmi dôležitú úlohu pri objavovaní a optimalizácii selektivity liekov inhibujúcich kinázu. V počiatočnom projekte objavovania kinázových liekov sa hlavné zlúčeniny zvyčajne vyrábajú prostredníctvom vysokovýkonného skríningu alebo virtuálneho skríningu. Dostupnosť rôntgenovej kryštálovej štruktúry vedie k širokému použitiu výskumných metód založených na štruktúre / fragmentoch v procese objavovania a optimalizácie zlúčenín olova. Selektivita je veľmi dôležitou otázkou pri navrhovaní inhibítorov kináz. S rozvojom technológie a prehlbovaním výskumu je nádej, že v budúcnosti možno nájsť inhibítory kináz s vyššou špecifickosťou a nižšou toxicitou.

Čestne vyhlasujem, že autorské práva na tento článok patria pôvodnému autorovi. Pretlač tohto článku slúži len na účely šírenia ďalších informácií. Ak sú informácie o autorovi označené nesprávne, po prvýkrát nás kontaktujte kvôli úprave alebo vymazaniu. Ďakujem.